近日，高福记生物首席科学家、复旦大学营养研究院刘志刚教授团队在老年痴呆研究领域的顶级期刊、美国阿尔茨海默病协会官方期刊Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association（JCR Q1，IF 11.1）上发表了题为“Late-life methionine restriction attenuates neuroinflammation in Alzheimer's disease mice via FGF21 activation in a metabolism-independent manner”的最新研究成果。该研究深入探讨了在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）晚期采用蛋氨酸限制（Methionine Restriction, MR）饮食对改善代谢与认知功能障碍的作用及其潜在机制。
本论文的第一作者为西北农林科技大学食品科学与工程学院博士研究生张钰玉，复旦大学营养研究院刘志刚教授、西北农林科技大学化学与药学院原田副教授为通讯作者。
背景介绍
阿尔茨海默病（AD）作为一种目前尚无法治愈的神经退行性疾病，其发病率随年龄增长显著上升。其核心病理特征包括淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白异常磷酸化、神经炎症及氧化应激。近年来，全身能量代谢紊乱与AD进展的关系愈发受到学术界关注。
尽管改变饮食模式（如地中海饮食或植物型饮食）被证实能降低认知障碍风险，但许多抗衰老干预手段（如热量限制）在老年阶段启动时往往效果有限。蛋氨酸限制（Methionine Restriction, MR）饮食作为一种在一定程度上模拟热量限制关键代谢效应、同时更具可行性的植物性饮食干预方式，在延长寿命和代谢调节中显示出巨大潜力。刘志刚团队聚焦于一个关键科学问题：在AD晚期（高龄阶段）启动蛋氨酸限制饮食，是否依然能发挥神经保护作用？其核心机制是否通过特定的“肝-脑轴”信号通路实现？
主要研究发现
研究团队通过对14月龄的老年APP/PS1转基因小鼠进行为期17周的蛋氨酸限制饮食干预，取得了以下突破性发现：
1. 显著改善高龄AD小鼠的认知与病理表现认知益处：MR饮食显著提升了老年AD小鼠在新物体识别实验中的辨别指数和Y迷宫实验中的自发交替率，有效改善了受损的学习与空间记忆能力。突触与神经保护：MR能上调突触相关蛋白（PSD-95）及脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，减轻大脑皮层和海马区的神经元形态损伤。
2. 促进Aβ清除并抑制神经炎症Aβ清除：尽管AD小鼠已处于高龄阶段，MR干预仍显著减少了海马和皮层的Aβ斑块面积。研究发现，MR促进了斑块周围小胶质细胞的聚集，增强了其对淀粉样蛋白的吞噬与清除。炎症抑制：MR显著降低了促炎因子（如iNOS, IL-1β, IL-6）的水平，并上调了抗炎因子IL-10的表达。
3. 优化全身代谢且具有区域特异性MR显著降低了AD小鼠的体重、血糖及空腹胰岛素水平，改善了肝脏脂肪变性。核心机制发现：研究证实，MR通过激活肝脏中的FGF21信号，使其作为“循环信使”跨越血脑屏障。
4. 揭示FGF21-FGFR1肝脑轴的关键作用通过脑室注射AAV病毒敲低海马区的FGFR1（FGF21的受体）后，研究者发现：MR对认知的改善作用被抵消了，但其对外周代谢（如血糖、肝脂）的益处依然存在。这说明MR对大脑的保护作用是直接通过肝脏FGF21与大脑FGFR1的通讯实现的，而非仅仅是外周代谢改善的作用。
结论与展望
本研究结果表明，在AD晚期启动蛋氨酸限制饮食，可能通过激活“肝FGF21-脑FGFR1”轴，产生一定的神经保护作用。结果提示，即使在AD病理进展后期，精准的营养干预仍有望在一定程度上改善认知功能。此外，研究结果支持FGFR1/AMPKα/NFκB通路在MR介导的抗炎反应及病理性蛋白清除中的潜在作用。
虽然动物实验结果显著，但该方案在老年人群中的安全性与可行性仍需临床验证。团队未来将探索“蛋氨酸限制模拟物”等精准膳食调整手段，以及针对FGF21/FGFR1的靶向策略，为阿尔茨海默病患者提供更精准、更易遵循的临床营养干预方案。
通讯作者简介
刘志刚，博士，高福记生物首席科学家、复旦大学教授，博士研究生导师。现任复旦大学营养研究院医农融合中心主任、中国营养学会营养与神经科学分会副主任委员、中国食品科学与技术学会青年委员会委员、Redox Biology主编、国家级“青年长江学者”、德国“洪堡学者”、美国“唐氏·康奈尔-中国学者”。曾任美国康奈尔大学食品科学系客座教授，德国人类营养研究所访问研究员、Food and Humanity杂志section主编。主要研究方向包括膳食营养与脑健康、精准营养与功能食品研究等。主持科技创新2030脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金项目等国家级、省部级及横纵向课题40余项，在Cell Metabolism、Nature Communications、Science Advances、iMeta、Alzheimer’s & Dementia、Redox Biology、Journal of Neuroinflammation等杂志发表论文150余篇，H指数52。
原田，博士，西北农林科技大学副教授。曾任美国康奈尔大学（Cornell University）食品科学系博士后。主要研究方向包括天然产物与脑健康的前沿研究，聚焦于多酚、木酚素及功能性脂质在改善衰老相关认知障碍、神经炎症及情绪紊乱中的功效机制。近年来，先后主持国家自然科学基金青年项目、深圳市及广东省自然科学基金等多个纵向课题，并与飞鹤乳业等知名企业开展深度产学研合作。以第一作者或通讯作者在Alzheimer's & Dementia、Journal of Neuroinflammation等中科院1区TOP期刊发表多篇高影响力学术论文。先后荣获2024年陕西省科学技术奖（自然科学）一等奖及2023年教育部高等学校科学研究优秀成果奖二等奖等奖项。
第一作者简介
张钰玉，西北农林科技大学食品科学与工程学院2023级博士研究生。以第一作者身份在Redox Biology、Alzheimer’s & Dementia等中科院TOP一区期刊中共发表5篇SCI论文，其中4篇IF＞10。获得国家留学基金委资助，现于加拿大阿尔伯塔大学联合培养。多次获得专业一等奖学金、优秀大学生、优秀共青团干部等荣誉。
原文链接：
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.71287 IF: 11.1 Q1
文章来源：微信公众号—“复旦营养”《痴呆干预新方向！复旦营养刘志刚团队发现：蛋氨酸限制饮食可改善高龄模型小鼠认知》